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Ipertensione polmonare e valvulopatia cardiaca

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Nella prima metà degli anni ’90, soprattutto negli U.S.A., era molto utilizzata una terapia anti-obesità che univa due farmaci, fentermina e fenfluramina, nota come “phe/fen”. La fentermina, appartenete alla classe di farmaci della fendimetrazina, rilascia noradrenalina, mentre la fenfluramina rilascia serotonina.

Ipertensione polmonare

Dopo alcune sporadiche segnalazioni di ipertensione polmonare (PPH) in soggetti che assumevano questi farmaci, nel 1996 Abenhaim e al. (1) dimostrarono la correlazione tra l’uso delle fenfluramine e la comparsa della patologia polmonare, mentre non riuscirono a trovarla per la classe dei farmaci noradrenergici, come la fendimetrazina.

In uno studio successivo, Rich e collaboratori (2) dimostrarono che:
1.solo l'uso delle fenfluramine (fenfluramina e dexfenfluramina) per un periodo superiore a 6 mesi è associato alla comparsa di PPH.
2.vi è una stretta correlazione tra l'uso solo di fenfluramina e dexfenfluramina e la comparsa di PPH solo nei soggetti che hanno fatto uso di questi farmaci entro i sei mesi precedenti alla diagnosi di PPH.

In questi due lustri molti altri studi sono stati effettuati e, pur non essendo ancora del tutto stabilito l’esatto meccanismo fisiopatologico, è ormai ampiamente dimostrato che gli alti livelli circolanti di serotonina siano alla base del meccanismo lesivo (3-4-5-6-7-8) e che i farmaci della classe della fendimetrazina non modificano i livelli della serotonina nel sangue né da soli né in associazione con farmaci serotoninergici (9-10).

Valvulopatia cardiaca

Nel 1997 le fenfluramine (fenfluramina e dexfenfluramina) furono ritirate dal commercio perché causavano valvulopatie cardiache. Il meccanismo lesivo è legato alla presenza, su alcuni soggetti, di recettori per la serotonina (11-12). Forse proprio perché non alzano i livelli di serotonina, studi specifici hanno ampiamente dimostrato che i farmaci della classe della fendimetrazina non causano lesioni alle valvole cardiache (13 - 14).

  1. Abenhaim L, Moride Y, Brenot F, et al. Appetite-suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension. International Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med. 1996 Aug 29;335:609-16.
  2. Rich S, Rubin L, Walker AM et al. Anorexigens and pulmonary hypertension in the United States: results from the surveillance of North American pulmonary hypertension. Chest. 2000 Mar;117(3):870-4.
  3. MacLean MR . Pulmonary hypertension, anorexigens and 5-HT: pharmacological synergism in action?. Trends Pharmacol Sci. 1999 Dec;20(12):490-5.
  4. Eddahibi S, Hanoun N, Lanfumey L et al. Attenuated hypoxic pulmonary hypertension in mice lacking the 5-hydroxytryptamine transporter gene. J Clin Invest. 2000 Jun;105(11):1555-62.
  5. Kereveur A, Callebert J, Humbert M, Herve P, Simonneau G, Launay JM, Drouet L. High plasma serotonin levels in primary pulmonary hypertension. Effect of long-term epoprostenol (prostacyclin) therapy. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000 Oct;20(10):2233-9.
  6. Belohlavkova S, Simak J, Kokesova A et al. . Fenfluramine-induced pulmonary vasoconstriction: role of serotonin receptors and potassium channels. J Appl Physiol. 2001 Aug;91(2):755-61.
  7. Eddahibi S, Morrell N, d'Ortho MP et al. Pathobiology of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2002 Dec;20:1559-72
  8. Hong Z, Olschewski A, Reeve HL et al. Nordexfenfluramine causes more severe pulmonary vasoconstriction than dexfenfluramine. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2004 Mar;286:L531-8. Epub 2003 Nov 7.
  9. Zolkowska D, Rothman RB, Baumann MH. Amphetamine analogs increase plasma serotonin: implications for cardiac and pulmonary disease. J Pharmacol Exp Ther. 2006 Aug;318(2):604-10. Epub 2006 Apr 27.
  10. Rothman RB, Katsnelson M, Vu N et al. Interaction of the anorectic medication, phendimetrazine, and its metabolites with monoamine transporters in rat brain. Eur J Pharmacol. 2002 Jun 28;447:51-7.
  11. Roy A, Brand NJ, Yacoub MH. Expression of 5-hydroxytryptamine receptor subtype messenger RNA in interstitial cells from human heart valves. J Heart Valve Dis 2000 Mar; 9: 256-261
  12. Rothman RB, Baumann MH. Serotonergic drugs and valvular heart disease. Expert Opin Drug Saf. 2009 May;8:317-29.
  13. Jick H, Vasilakis C, Weinrauch LA et al. A population-based study of appetite-suppressant drugs and the risk of cardiac-valve regurgitation. N Engl J Med. 1998 Sep 10;339:719-24.
  14. Jick H. Heart valve disorders and appetite-suppressant drugs. JAMA. 2000 Apr 5;283:1738-40.


Data ultimo aggiornamento: 15 apr 2011 | webmaster@fendimetrazina.info

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